A Flying Fortress elsőként a brit Királyi Légierő kötelékében került bevetésre harci körülmények között, de a nagy magasságú repülés hatásai és a kezdetleges bombázási eljárások miatt kezdetben nem sok sikert ért el. A típus fegyverzetén végrehajtott fejlesztéseknek és a kötelékrepülés során alkalmazott új védekező harceljárásoknak köszönhetően a B–17-es végül megtalálta helyét nappali bombázóként. Mire megindult a B–17E változat tömeggyártása, már teljesen egészében kialakult a Flying Fortress végső formája. Bár az F és G változatokon is eszközöltek számos kisebb változtatást, a típus külsején alig-alig.